發布日期：2017-01-12

今天《自然藥物發現》雜志發表一篇文章討論如何尋找預測免疫療法應答人群的文章。這篇文章認為現在使用的所謂靜態生物標記如PD-L1、變異負擔、新抗原表達等難以預測免疫療法應答，因為對于免疫系統這樣復雜的體系來說微小的起始差異可能造成巨大的免疫應答差異。比如試驗動物雖然基因背景一樣、年齡相仿、飲食居住條件相同但對于免疫療法也有不同應答。作者認為動態生物標記如短時間用藥后的基因表達變化更可能預測應答，但這類研究還處在嬰兒期，發表數據很少。

藥源解析

傳統的藥物開發并不重視生物標記預測應答人群，甚至從市場考慮沒有預測指標藥品銷量更大，所以沒有預測性生物標記對廠家更有利。比如史上最大藥物他汀類每年需要有200人使用才能避免一次心梗，但廠家并無動力搞清楚哪個人會受益。但是免疫療法和他汀完全不同。一是免疫療法似乎是0/1應答，少數應答者可以長時間生存而多數患者沒有受益。二是這些療法毒副作用遠大于他汀，讓多數無應答患者陪著忍受副作用不人道。三是這類藥物普遍較貴，同樣不應該讓無應答患者承擔這樣的經濟負擔。另外腫瘤應答、復發和預后關系比較直接。雖然也有假進展但和90%病人雖然LDL下降但并無心血管收益比要好得多。

免疫療法雖然在臨床使用是抗癌藥，但機理上是免疫系統藥物。作者認為應答與非應答是兩個不同的免疫系統狀態，這兩個狀態轉換如同變形金剛、只有通過某個臨界點才會發生，并非線性。如上所述靜態標記即使差異很小也可能產生巨大應答差異，而短暫使用藥物后觀察生物標記變化更可能預測哪些病人更接近系統轉換的臨界點。這類似足球比賽。賽前兩隊往那一站看著都差不多，但踢幾分鐘后可以更可靠地預測勝負，當然有些隊愛在加時階段玩黑色三分鐘屬于例外。

作者說現在網絡分析和圖形理論可以用于尋找這類動態標記，但我對這兩個學科一無所知和，就不誤導讀者了。根據作者舉的幾個例子看現在這個研究方向確實還處于早期，從現在開始研究到Keytruda專利過期也未必能找到準確的預測標記。一個主要障礙是雖然免疫療法的靶點非常明確，但其真正工作機理并不清楚。這個標記的假陰性率必須很低，不能把可能應答的患者錯誤排除，因為錯過的假陰性可能是患者唯一的生存機會。另外動態標記的優勢現在還是理論上的，畢竟Yervoy與Opdivo組合已經在PD-L1高表達晚期肺癌患者產生90%以上應答。這個預測準確度不太容易超越。

當然PD-L1在很多其它腫瘤沒有這樣高的預測性，Y、O組合毒性也很大。如果能找到更好的標記對于現在上市藥物以及諸多正在開發的組合療法肯定會有積極意義。現在的活體取樣也對患者侵害較大，所以如果預測性標記能通過液體活檢或單細胞分析找到患者依從性會更好。但在這些技術成熟之前動態標記需要多次活體取樣，這最好在臨床試驗環境下實現。現在有上千的免疫療法臨床試驗在進行，所以可能的確現在是尋找這類標記的最佳時期。

來源：美中藥源（微信號 meizhongyaoyuan）