發(fā)布日期：2017-04-07
3月24日，來(lái)自諾華生物醫(yī)學(xué)研究所（Novartis Institutes for BioMedical Research）的一個(gè)科學(xué)家小組在Nature Reviews Cancer雜志上發(fā)表了一篇題為“Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy”的綜述文章。
文章摘要稱，在過(guò)去的25年里，癌癥治療研究主要聚焦在兩個(gè)不同的方向。一方面，科學(xué)家們致力于理解導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的遺傳因素。這些成果推動(dòng)了靶向藥物的開發(fā)。另一方面，研究者們也在探索腫瘤躲過(guò)機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊背后的機(jī)制。這些進(jìn)展推動(dòng)了腫瘤免疫療法的發(fā)展。目前最成功的免疫療法當(dāng)屬免疫檢查點(diǎn)抑制劑。這類藥物能夠在多種不同類型的腫瘤患者中產(chǎn)生持久的臨床響應(yīng)。
現(xiàn)在，將這些不同種類的療法進(jìn)行融合為改善癌癥治療帶來(lái)了新的機(jī)會(huì)。作者們認(rèn)為，弄清楚靶向療法，以及傳統(tǒng)的化療、放療在誘導(dǎo)抗腫瘤免疫力方面的作用將幫助推動(dòng)聯(lián)合治療策略的設(shè)計(jì)。
這一綜述審查了與“靶向療法如何影響控制免疫細(xì)胞功能和抗腫瘤免疫力的分子通路”相關(guān)的最新研究進(jìn)展；還對(duì)靶向關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)通路的低分子量抑制劑（low-molecular-weight inhibitor）、化療以及放療進(jìn)行了討論。文章表示，所有這些療法都可能會(huì)成為高效聯(lián)合治療的“一部分”。
該綜述正文主要分為5個(gè)部分，以下小編為大家摘編部分內(nèi)容：
1# 刺激先天免疫（Stimulation of innate immunity）
圖片來(lái)源：Nature Reviews Cancer
細(xì)胞的先天免疫系統(tǒng)具有抗原呈遞、T細(xì)胞共刺激以及直接的腫瘤細(xì)胞殺傷功能，對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的啟動(dòng)、維持和編程（programming）至關(guān)重要。在這一部分中，作者們討論了刺激先天免疫反應(yīng)的治療途徑，例如，放大抗原呈遞等。
2# T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)（Modulation of T cell function）
圖片來(lái)源：Nature Reviews Cancer
在該部分內(nèi)容中，作者們表示，生長(zhǎng)因子受體和TCR信號(hào)共享了相同的分子通路（圖2）。因此，靶向治療或許也能調(diào)節(jié)T細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞的功能，并與免疫療法聯(lián)合，延長(zhǎng)臨床響應(yīng)。這一部分內(nèi)容主要圍繞MEK抑制劑、PI3K–AKT–mTOR通路抑制劑、IAP抑制劑等展開（表1）。
表格來(lái)源：Nature Reviews Cancer
3# 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（Modulation of the TME）
圖片來(lái)源：Nature Reviews Cancer
腫瘤的發(fā)展同時(shí)會(huì)引起周圍組織發(fā)生變化，從而導(dǎo)致了由免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和代謝物組成的復(fù)雜腫瘤微環(huán)境。癌細(xì)胞與基質(zhì)間的協(xié)同互作導(dǎo)致了癌癥的生長(zhǎng)和惡化，是抗腫瘤免疫的一大障礙。因此，設(shè)計(jì)用于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的療法（如調(diào)節(jié)代謝物、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子）有望創(chuàng)建一個(gè)支持抗腫瘤免疫反應(yīng)的環(huán)境（圖3）。
4# 化療和放療（Chemotherapy and radiation therapy）
在過(guò)去的十年中，臨床前和臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，某些傳統(tǒng)的化療可能部分是通過(guò)免疫刺激機(jī)制發(fā)揮作用，如蒽環(huán)類藥物（anthracyclines）。該部分內(nèi)容首先介紹了近幾年的一些重要研究進(jìn)展（相關(guān)論文見下圖），包括化療與熱門免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合的研究結(jié)果。
除化療外，近期的數(shù)據(jù)顯示，放療也能夠?qū)е露嘀孛庖叽碳すδ埽[瘤相關(guān)抗原以及損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns）的釋放。這些功能能夠支持免疫細(xì)胞的啟動(dòng)，有助于抵抗腫瘤免疫抑制。該綜述主要介紹了放療聯(lián)合CTLA-4抗體的最新進(jìn)展。
小編注意到，去年6月，Cell旗下Trends in Cancer雜志曾發(fā)表題為“Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy”的觀點(diǎn)文章，討論了放療與免疫療法的聯(lián)合治療策略。具體內(nèi)容小編曾在《Cell：放療，或?qū)⒏淖?ldquo;癌癥免疫療法》一文中介紹過(guò)。
5# 聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)（Challenges for combination therapies）
在文章的最后一部分，作者們總結(jié)了開發(fā)免疫聯(lián)合治療策略所面臨的三大挑戰(zhàn)：1）需要更深入的理解靶向治療、傳統(tǒng)療法以及免疫療法對(duì)患者免疫系統(tǒng)的影響；2）需要通過(guò)確定恰當(dāng)?shù)膭┝亢晚樞颍瑑?yōu)化聯(lián)合療法的有效性、毒性和耐受性；3）需要一個(gè)強(qiáng)大的途徑對(duì)聯(lián)合治療的無(wú)數(shù)可能性進(jìn)行Prioritizing 和Resourcing。
他們認(rèn)為，第一大挑戰(zhàn)，部分來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)深入研究從患者中獲得的治療前和治療時(shí)的臨床樣本來(lái)解決。這些從患者樣本研究中收集到的數(shù)據(jù)將有利于靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及更準(zhǔn)確的臨床前模型的構(gòu)建；同時(shí)，也將幫助鑒定出恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案。此外，由小型試驗(yàn)產(chǎn)生的毒性、耐受性和療效相關(guān)的數(shù)據(jù)也是聯(lián)合療法的進(jìn)一步臨床開發(fā)所需的。
來(lái)源：生物探索
