發布日期：2017-05-04

目前，在癌癥免疫治療領域，破解耐藥性之謎、擴大這類療法的應用范圍是很多科學家團隊正在積極解決的問題。最新發表在《自然》雜志上的一項研究發現，T細胞產生的干擾素-γ（IFN- γ）在治療中起著關鍵作用：它切斷了腫瘤的血液供應。這一成果為如何改善T細胞療法用于實體瘤治療提供了重要線索。

近幾年，T細胞免疫療法給癌癥患者帶來了巨大的希望。這類療法在血癌治療方面已經取得了一些初步的成功，然而，實體瘤治療依然是一個主要的挑戰。4月26日，發表在Nature雜志上題為“Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression”的研究發現，由T細胞產生的信號分子干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ ）在治療中起著關鍵作用：它切斷了腫瘤的血液供應。

免疫系統是機體對抗疾病最有力的武器。那么，假使能夠利用免疫系統治療癌癥將會怎樣呢？很長一段時間以來，研究人員一直在為實現這類療法而努力，例如，借助一種稱為T細胞的免疫細胞研發抗癌療法。目前，利用T細胞免疫療法治療血癌已經在臨床試驗中取得了成功。然而，這類療法在應對實體瘤方面卻沒那么有效。科學家們一直在試圖解決這一問題。

在這篇最新發表的研究成果中，來自Max Delbrück分子醫學中心的科學家們調查了T細胞信號分子是如何影響腫瘤環境的，包括結締組織以及血管。

事實上，T細胞不僅會產生腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF），也會產生IFN-γ。然而，直到現在，關于IFN-γ究竟是如何發揮作用的依然知之甚少。

該研究的第一作者Thomas Kammert?ns博士說：“先前，我們知道IFN-γ是通過腫瘤微環境來攻擊癌細胞。現在，我們想要弄清楚，這類信號分子具體靶向哪些細胞。”

A microscopic image of blood vessels of the same tumor, before (left) and after being under the influence of IFN-γ (right). Cells of the blood vessels are pictured in red. IFN-γ causes blood vessels to retreat.

靶向血管細胞

研究人員設計了一種特殊的轉基因小鼠模型。這類小鼠只有血管細胞容易受IFN-γ的影響。

在這個小鼠模型中，IFN-γ“修剪”（pruned back）了腫瘤的血管，因此，關閉了氧氣和營養供給，從而殺死腫瘤。研究人員在活體小鼠中通過顯微鏡觀察到了這一過程的細節。他們發現，只有血管細胞響應這一信號分子。當研究人員用IFN-γ靶向其它類型的細胞，腫瘤會繼續生長。

這些發現為IFN-γ分子強大的性能提供了很好的解釋。Kammert?ns說：“IFN-γ是T細胞‘軍械庫’中最重要的‘武器’之一。”

優化T細胞療法

這一研究成果為科學家們如何改善T細胞療法用于實體瘤治療提供了線索。該研究的通訊作者Thomas Blankenstein教授解釋道：“我們想要弄清楚，T細胞究竟是如何靶向腫瘤的。破壞腫瘤的‘基礎設施’可能比殺死單個癌細胞更有效。”

此外，Kammert?ns表示，這一研究成果的重要性并不僅局限于腫瘤治療。有趣的是，IFN-γ消除實體瘤所用到的機制與發育過程中血管的生理退化類似。IFN-γ可能會影響中風或心臟病發作后新生血管的形成。

1篇Cell、1篇NEJM！IFN-γ重要性多次被證實

關于IFN-γ在癌癥免疫治療中的重要性，去年科學家們先后在NEJM以及Cell雜志上發表了兩篇關鍵的文章。這兩篇論文都揭示了為什么有些患者對免疫療法（PD-1抗體、CTLA-4抗體）不能作出很好的響應。

發表在NEJM上題為“Unmasking PD-1 Resistance by Next-Generation Sequencing”的研究利用下一代測序技術發現，PD-1抗體pembrolizumab耐藥性背后的機制也與IFN-γ相關。研究檢測到的遺傳變異與兩個信號通路有關。其中一個通路的改變導致腫瘤細胞缺乏對IFN-γ的響應，涉及了JAK1和JAK2編碼基因的功能缺失突變。體外研究表明，JAK突變使得腫瘤細胞完全失去了對IFN-γ的敏感性。

發表在Cell雜志上題為“Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy”的研究也證實，黑色素瘤依靠IFN-γ通路中的基因突變來抵抗CTLA-4抗體的治療。免疫療法先驅James P.Allison是該研究的共同作者，其妻子Padmanee Sharma博士是通訊作者。

James Allison 與 Padmanee Sharma

Sharma和同事先前的研究表明，ipilimumab治療能夠導致T細胞產生的IFN-γ增加，因此，研究小組提出一個假設，即腫瘤細胞IFN-γ通路缺陷可能會抵抗ipilimumab的治療。

通過分析用ipilimumab治療的16名黑色素瘤患者（4名患者響應ipilimumab治療，其他12名患者未有響應）腫瘤中的全外顯子組基因測序數據，他們發現，無響應患者的IFN-γ通路基因中平均有15.33個突變。此外，12名無響應患者中，9人被檢測出拷貝數變化。最重要的變化包括兩個IFN-γ受體（IFNGR1和IFNGR2）和兩個重要下游基因（IRF-1和JAK2）的基因組缺失。此外，兩個已知的IFN-γ通路抑制劑（SOCS1和PIAS4）被“放大（amplified）”了。

研究人員利用細胞和小鼠模型研究對這一發現進行了驗證。在易受IFN-γ攻擊的黑素瘤細胞系中，敲除IFNGR1能夠讓腫瘤細胞繼續生長，甚至在IFN-γ存在的情況下。研究人員在小鼠模型中使用了相同的細胞系，并且用ipilimumab對小鼠進行治療，結果發現，擁有完整IFN-γ受體的24只小鼠中，只有4只發展成了癌癥；而敲除IFN-γ受體的25只小鼠中，有12只發展成了癌癥。

此外，所有未經治療的小鼠隨著腫瘤生長最終死亡，擁有完整IFN-γ受體并接受ipilimumab治療的小鼠有80%存活下來，敲除IFN-γ受體并接受ipilimumab治療的小鼠約有一半存活下來。

小結

目前，在癌癥免疫治療領域，破解耐藥性之謎，擴大這類療法的應用范圍是很多科學家團隊正在積極解決的問題。小編曾在《一年25個里程碑！免疫療法“戰勝”癌癥，靠的是實力》一文中匯總過去年相關的一些重要研究成果。今年，很多研究小組也有了新的發現。3月和4月先后發表在Science和Nature的兩篇論文證實了CD28分子以及SLAMF7分子對癌癥免疫療法的重要性。越來越多關鍵分子作用的揭示有望幫助這類革命性的療法幫助更多的患者。

來源：生物探索（微信號 biodiscover）