發(fā)布日期：2017-06-19
新加坡Duke-NUS醫(yī)學(xué)院的臨床醫(yī)生Jerry Chan博士在研究胎兒干細(xì)胞和基因療法時(shí)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)怪現(xiàn)象：胎兒好像「不太樂意」接受治療，藥物總是會(huì)受到來自胎兒體內(nèi)的免疫排斥（1）。
Jerry Chan博士
這似乎不大可能啊！
畢竟教科書里還寫著，「胎兒不會(huì)對(duì)免疫刺激做出反應(yīng)」這樣的教條呢（2）！更何況如果胎兒真有成熟的免疫系統(tǒng)，那么它們?cè)撊绾闻c「異己」媽媽相處呢？難道兩邊兒的免疫系統(tǒng)不會(huì)打起來么？
是該相信主流觀點(diǎn)，還是相信自己的研究結(jié)果呢？
Chan博士選擇了后者。于是他找到了Singapore Immunology Network（SIgN）的免疫學(xué)家Florent Ginhoux博士，決定搞明白這到底是怎么回事兒。
Florent Ginhoux博士
終于，今天《自然》雜志刊登了Ginhoux博士和Chan博士團(tuán)隊(duì)的研究成果，它們確實(shí)在胎兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有那么點(diǎn)兒特殊的成熟免疫系統(tǒng)（3）。
據(jù)《自然》和《科學(xué)》的評(píng)論性文章介紹，這項(xiàng)研究將對(duì)流產(chǎn)、早產(chǎn)、糖尿病等自身免疫疾病、器官移植，以及子宮干細(xì)胞和基因治療等產(chǎn)生巨大影響（2）。
一個(gè)研究的影響面竟然能有這么大？我們一起來看看他們是如何做的，究竟發(fā)現(xiàn)了什么？
因?yàn)檫@個(gè)研究涉及到胎兒，存在一些倫理問題，所以Ginhoux博士和Chan博士先找到了Centralised Institutional Research Board of the Singapore Health Services，跟他們說明了事情的原委，并得到了批準(zhǔn)。
于是他們研究了96例選擇性流產(chǎn)，大小在12到22周的胎兒。首先通過流式細(xì)胞計(jì)以及基因分析檢測(cè)了大量胎兒組織。結(jié)果在13周胎兒的脾臟，皮膚，胸腺以及肺中都發(fā)現(xiàn)了抗原提呈細(xì)胞（APC）的存在。隨后，通過分析胎兒APC，研究人員驚奇的發(fā)現(xiàn)，胎兒的APC中存在著巨噬細(xì)胞，漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞，傳統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞。并且，腸道以及皮膚的樹突狀細(xì)胞在16周后會(huì)逐漸轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，與第10周已經(jīng)到達(dá)的T細(xì)胞相互作用。
妊娠13周的胎兒
那么，轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的樹突狀細(xì)胞能否激活T細(xì)胞呢？研究人員分離了17-22周胎兒的樹突狀細(xì)胞，和成人的樹突狀細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在體外，胎兒樹突狀細(xì)胞同樣可以識(shí)別病原體，并激活T細(xì)胞產(chǎn)生與成人樹突狀細(xì)胞相似的免疫反應(yīng)。表明，在17周時(shí)，胎兒的免疫系統(tǒng)已經(jīng)能夠識(shí)別外源異物并且產(chǎn)生免疫反應(yīng)。那么胎兒的免疫系統(tǒng)為什么特殊呢？
樹突狀細(xì)胞（紫色）
早前研究表明，胎兒在發(fā)育過程中，始終不會(huì)攻擊來自母體的抗原（4）。既然17周時(shí)，胎兒的免疫系統(tǒng)已經(jīng)成熟，這意味著，胎兒免疫系統(tǒng)成熟后，可能不會(huì)像成人的免疫系統(tǒng)那么具有攻擊性，反而會(huì)抑制自己對(duì)母體的免疫反應(yīng)。
為了探索胎兒是如何抑制自己的免疫系統(tǒng)。研究人員將胎兒樹突狀細(xì)胞或者成人樹突狀細(xì)胞與成人的T細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，與成人樹突狀細(xì)胞相比，胎兒樹突狀細(xì)胞會(huì)顯著促進(jìn)T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以抑制免疫系統(tǒng)活性），同時(shí)也會(huì)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的分泌。也就是說，胎兒樹突狀細(xì)胞既可以誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，也能抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖以及免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，從而對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生雙重抑制。
通過進(jìn)一步分析胎兒以及成熟樹突狀細(xì)胞的基因表達(dá)，胎兒免疫系統(tǒng)的特殊性被更好的體現(xiàn)了出來。在這兩種樹突狀細(xì)胞中，有超過3000種基因的表達(dá)是不同的。研究人員對(duì)這些不同的基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩種細(xì)胞表達(dá)的不同基因所介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)于T細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)是顯著不同的。
在胎兒樹突狀細(xì)胞中，多種抑制免疫系統(tǒng)的信號(hào)通路被激活。其中，最主要被激活的通路就是產(chǎn)生精氨酸酶-2的信號(hào)通路。精氨酸酶-2會(huì)顯著減少周圍環(huán)境中的精氨酸的含量，而精氨酸又是T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的必須氨基酸。并且，早有研究表明，精氨酸對(duì)于新生兒產(chǎn)生免疫反應(yīng)是至關(guān)重要的（5）。所以大量精氨酸酶-2的表達(dá)，就會(huì)抑制T細(xì)胞發(fā)揮免疫活性。
藝術(shù)渲染的樹突狀細(xì)胞
為了進(jìn)一步證明精氨酸酶-2就是胎兒抑制T細(xì)胞活性的關(guān)鍵。研究人員將大量胎兒樹突細(xì)胞與成熟T細(xì)胞一起培養(yǎng)后，成熟T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的能力顯著受損。而在加入精氨酸，或者精氨酸酶特異性抑制劑后，T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的能力又會(huì)恢復(fù)到正常水平。表明，精氨酸酶-2就是胎兒發(fā)揮免疫抑制的關(guān)鍵物質(zhì)。
并且，在加入精氨酸，或精氨酸酶抑制劑后，并沒有抑制T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，也沒有抑制其他促進(jìn)免疫反應(yīng)的物質(zhì)表達(dá)，表明胎兒免疫系統(tǒng)還存在其他的未知機(jī)制，來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性。
這一發(fā)現(xiàn)簡直讓臨床醫(yī)生欣喜若狂。因?yàn)椋热惶簶渫粻罴?xì)胞產(chǎn)生精氨酸酶-2可以抑制胎兒免疫系統(tǒng)。那么，如果研究人員能夠成功的改造成人樹突狀細(xì)胞，讓其也來表達(dá)這種酶，抑制成人的免疫反應(yīng)。那么一些讓人棘手的免疫系統(tǒng)疾病，如自身免疫疾病，器官移植后的免疫排斥以及妊娠糖尿病等問題也可以輕松解決。
所以，科學(xué)就是這樣，不斷的推倒，不斷的重建，才能不斷的發(fā)展。Chan教授的團(tuán)隊(duì)敢于推翻了教科書的標(biāo)準(zhǔn)，才成功的向我們證明了胎兒特殊免疫系統(tǒng)的存在。才能為一系列臨床上目前尚無較好治療方案的免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，以及胎兒的產(chǎn)前治療，提供新的治療曙光。
參考資料
1.http://www.thescientist.com/articles.view/articleNo/49663/title/Fetal-Immune-System-Operational-By-Second-Trimester/
2.http://www.nature.com/news/eye-opening-picture-of-fetal-immune-system-emerges-1.22144
3.McGovern N, Shin A, Low G, Low D, Duan K, et al. 2017. Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2. Nature advance online publication.
4.Burlingham, W. J. et al. The effect of tolerance to noninherited maternal HLA antigens on the survival of renal transplants from sibling donors. N. Engl. J. Med. 339, 1657–1664 (1998).
5.Elahi, S. et al. Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection. Nature 504, 158–162 (2013).
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號(hào)：geekheal_com）
