發布日期：2017-07-06

通過對一個疾病“定性”，科學家能夠有針對性的開發治療方法，或是在同類疾病上互相借鑒，得到一些治療思路，否則療法的開發就要走許多的彎路。而最新的一個研究提示我們，或許我們對一個大名鼎鼎的疾病——帕金森病的定性發生了錯誤！

大家可能知道，帕金森病一直被認為是一種神經退行性疾病。之所以這樣定性，是因為表面上來看，它很符合神經退行性疾病的定義，是多巴胺神經元內一種名為α-突觸核蛋白（α-Syn）的蛋白錯誤折疊、堆積，不能被降解，神經元死亡導致的疾病狀態，人體會出現一些功能障礙，并且隨著時間的推移而惡化。

但是在《自然》雜志上新發表的研究中，來自哥倫比亞大學醫學中心和拉霍亞過敏與免疫研究所的研究人員卻認為，帕金森病應該是一種自身免疫性疾病[1]！

為什么這么說呢？首先我們要了解什么是自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。這里有個重點奇點糕要劃一下：抗原。

是的，要有抗原的存在，免疫系統才會發動攻擊，而幾十年來的研究認為，神經元表面是不存在抗原的，所以免疫系統當然也不會去主動“找茬”。

然而這一觀點在2014年時受到了挑戰，哥倫比亞大學醫學中心的神經生物學教授David Sulzer（同時也是本次新研究的聯合通訊作者）在《自然通訊》雜志上發表文章，他通過解剖捐贈給哥倫比亞腦庫的健康供者死后的腦組織，發現他們腦中的多巴胺神經元上竟然有MHC-1蛋白[2]！

David Sulzer教授

MHC-1是什么？它是主要組織相容性復合體（MHC）家族中的一員。MHC-1的作用就是當有病原體入侵細胞時，MHC-1可以與其蛋白中的肽鏈結合，在細胞表面顯示抗原，讓抗原暴露，T細胞就會“聞訊趕來”，撲殺病原體和被感染的細胞。

既然有MHC分子的存在，是不是意味著神經元其實是可能會被T細胞攻擊的呢？為了解答這個問題，研究人員用小鼠和人的胚胎干細胞培養出了神經元，進行了體外實驗。經過追蹤，在帕金森病模型中，他們真的觀察到了多巴胺神經元被T細胞攻擊的現象！

當年的研究到這里就結束了，而對Sulzer教授來說，這僅僅是個開始。他們還需要更多的證據和臨床試驗才能給“帕金森病是自身免疫性疾病”這一觀點“蓋章”。

鑒于蛋白質自身的錯誤加工也會導致它們成為“抗原”，研究人員進一步懷疑，T細胞或許就是被錯誤折疊的α-Syn所“誘騙”，認為多巴胺神經元已經被“入侵者”感染，所以將它們一起撲殺了。

為了證實這個新想法，研究人員招募了67例帕金森病患者（48-83歲）和36例年齡相仿的健康人[1]，收集他們的血液樣本，將錯誤折疊的α-Syn和其他幾種蛋白加入血液樣本中，希望觀察到哪些蛋白會產生免疫反應。

結果并不讓他們感到意外，健康人對照組中免疫細胞的活躍度非常低，幾乎沒有發生免疫反應；而帕金森病組中有40%對α-Syn發生了強烈的免疫反應。顯然，這意味著，α-Syn作為“抗原”曾暴露在帕金森病患者的免疫系統面前，所以當它再次現身時，免疫系統就會履行職責，毫不客氣地將它清除。

40%這個比例研究人員認為也屬于“正常值”，在經典的自身免疫性疾病——I型糖尿病、類風濕性關節炎和多發性硬化中，發生“攻擊”的比例通常在20-50%之間[3,4]。經過進一步的實驗，研究人員確定了α-Syn結構中，有兩個區域可以與MHC分子結合，等待被T細胞撲殺。

α-Syn結構中39號區域和129號區域可以和MHC分子結合（點擊可看大圖）

不僅如此，研究人員還發現，MHC分子上一對兒重要的等位基因在帕金森病患者中的表達是健康人的2倍！它們在MHC與抗原結合上發揮著重要作用，而且也早已被證明與多發性硬化的發生有關[5]。

雖然早在1998年，科學家就觀察到了帕金森病患者腦內α-Syn在多巴胺神經元中的異常堆積和多巴胺神經元的死亡[6]，但是兩者之間究竟有怎樣的關聯卻一直沒有好的解釋。而這項新的研究告訴我們，或許正是因為錯誤折疊的α-Syn以“抗原”的身份引發了免疫系統的免疫反應，而多巴胺神經元作為它的“宿主”，被T細胞認作為已經“不能再搶救一下”的細胞，連同α-Syn一并清理掉了。

其實仔細想一下，如果按照這個研究的邏輯，多巴胺神經元被T細胞殺死，不能分泌多巴胺，而目前治療帕金森病的一個方法就是補充外源多巴胺，這是不是與I型糖尿病患者胰島素產生細胞被T細胞殺死，而需要終身補充胰島素有著異曲同工之處？

被T細胞破壞的胰島素產生細胞（左）和正常的胰島素產生細胞（右）

對于新的研究成果，阿拉巴馬大學的神經學家Andrew West表示：“和其他很好的研究一樣，我們解決了一個問題，但同時又面臨了更多的問題。如果在更大型的隊列研究中復制了這個結果，那么我很想知道，免疫細胞被激活發動攻擊究竟是在什么時候出現的？”[7]

當然，這也是Sulzer教授他們接下來想解決的問題之一。他還表示，這項研究為帕金森病的研究推開了一扇新的大門，提供了新的治療思路——或許可以通過免疫療法增加免疫系統對α-Syn的耐受性，減少對它和神經元的攻擊，以此改善或預防帕金森病患者的疾病進展[8]。

參考資料

[1] Sulzer D, Alcalay R N, Garretti F, et al. T cells from patients with Parkinson’s disease recognize α-synuclein peptides[J]. Nature, 2017, 546(7660): 656-661.

[2] Cebrián C, Zucca F A, Mauri P, et al. MHC-I expression renders catecholaminergic neurons susceptible to T-cell-mediated degeneration[J]. Nature communications, 2014, 5: 3633.

[3] Petrich de Marquesini, L. G.et al. IFN-γ and IL-10 islet-antigen-specific T cell responses in autoantibody-negative first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetologia 53, 1451–1460 (2010).

[4] Arif, S. et al. Peripheral and islet interleukin-17 pathway activation characterizes human autoimmune diabetes and promotes cytokine-mediated β-cell death. Diabetes 60, 2112–2119 (2011).

[5] Gregersen J W, Kranc K R, Ke X, et al. Functional epistasis on a common MHC haplotype associated with multiple sclerosis[J]. Nature, 2006, 443(7111): 574-577.

[6] Spillantini, M. G., Crowther, R. A., Jakes, R., Hasegawa, M. & Goedert, M. α-Synuclein in filamentous inclusions of Lewy bodies from Parkinson’s disease and dementia with lewy bodies. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 6469–6473 (1998).

[7] https://www.sciencenews.org/article/protein-parkinsons-provokes-immune-system?mode=topic&context=87&tgt=nr

[8] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170621132904.htm

來源：奇點網（微信號 geekheal_com）