發布日期：2017-08-09

一項8月7日在線發表在Nature上的最新研究確定了在癌細胞中免疫治療起作用所必需的基因，解決了為什么一些腫瘤對免疫治療沒有反應或最初有反應，但隨著腫瘤細胞對免疫療法出現抗性而停止的問題。該研究是由美國國立癌癥研究所Nicholas Restifo博士為首與MIT、哈佛大學和Broad研究院等單位的研究者合作完成的，張鋒是參與的作者之一。

Restifo博士說：“在腫瘤免疫治療方面大家都有很大的興趣，尤其是對那些有轉移癌的患者。患者對免疫療法的反應可能是有很大差異的，了解為什么一些病人沒有反應將有助于我們為更多的病人改善治療。”

用CRISPR來篩選對T細胞起反應的基因

癌癥免疫療法依賴于免疫系統中的T細胞來摧毀腫瘤。Restifo博士和他的同事已經發現，大量的T細胞注入可引起患者腫瘤完全消退。他們和其他人也證明T細胞可以直接識別和殺死腫瘤細胞。

然而，一些腫瘤細胞對T細胞釋放的破壞有抵抗力。為了研究這種耐藥性的基礎，研究人員試圖找出T細胞殺死癌細胞時，癌細胞中所必須的基因。

研究機理

研究路線

利用黑色素瘤細胞系進行研究，研究人員使用了CRISPR基因編輯技術來敲除或讓腫瘤細胞中的單個基因停止表達。通過敲除人類基因組中每一個已知的蛋白編碼基因，然后檢測修飾的黑色素瘤細胞對T細胞的反應能力，他們發現了100多個基因可能起到促進T細胞破壞腫瘤的作用。

進一步分析這些基因是否有“殺傷活性”

一旦研究團隊確定了這些“候選”基因，他們尋求更多的證據求證這些基因在T細胞介導的殺傷作用中起作用。為此，他們在來自The Cancer Genome Atlas（國立癌癥研究所和國家人類基因組研究所之間的合作）超過11000名患者的腫瘤中，分析有“殺傷活性”，或表明癌細胞對T細胞有反應的基因特征研究的數據。他們發現，許多基因在CRISPR篩選認定為腫瘤細胞對T細胞反應所必須的基因，確實與患者樣品中的腫瘤殺傷活性有關。

“殺傷活性”的分析結果

驗證分析流程

其中一個這樣的基因被稱為APLNR。這個基因的產物是一個叫做apelin受體蛋白。雖然它被懷疑有助于一些癌癥的發展，這是第一個跡象表明它在對T細胞的反應中起作用。進一步對免疫療法有抗性的患者的腫瘤研究表明，apelin受體蛋白在他們其中一些是沒有功能的，表明該蛋白的缺失可能會限制免疫治療的反應。

這些基因將為有效免疫治療提供手段

該研究的第一作者Shashank Patel博士說：“研究結果表明有比我們原本預期更多的基因在癌癥免疫療法的成功中起著至關重要的作用。”

研究人員寫道，這個基因列表可以作為研究T細胞為基礎的癌癥治療出現腫瘤耐藥性的藍圖。Restifo博士指出，如果在臨床試驗中驗證了這套基因，那么這些數據最終可能為患者帶來更有效的治療手段。

他說：“如果我們能夠真正理解免疫治療的機制，我們可能會開發出新的治療方法。事實上，在未來，這一知識可以加速新一類藥物的開發，這些藥物可以繞過腫瘤細胞的逃逸機制，幫助病人體驗完全的免疫治療反應。”

參考資料

Identification of essential genes for cancer immunotherapy

New study identifies essential genes for cancer immunotherapy

來源：生物探索