發布日期：2017-12-22

1996年，K. Christopher Garcia教授與他的同事首次解析出了T細胞受體結合靶點時的三維結構。自那時起，分子生物學家就對這些受體癡迷不已。他們想要知道，這些受體如何指引T細胞對那些最為惡劣的健康隱患發起攻擊。這些隱患之中，就有癌細胞的名字。

科學家們知道，T細胞一定有識別癌細胞的方法。在許多腫瘤患者體內，一種叫做腫瘤浸潤淋巴細胞的T細胞能入侵腫瘤，摧毀癌細胞。科學家們也知道，T細胞受體在其中起到了關鍵作用。但他們不知道，這些T細胞受體識別的究竟是哪些腫瘤信號。

▲本研究的通訊作者K. Christopher Garcia教授（圖片來源：HHMI）

在20年的苦苦追尋后，這一未解難題終于迎來了解決方案。Garcia教授與合作伙伴們今日在《細胞》雜志上在線發表論文，介紹了一種尋找腫瘤信號的新方法，并成功找到了能被T細胞受體結合的一種“共通腫瘤抗原”。這一發現有望給腫瘤免疫療法帶來革命性的變化！

故事回到2014年。當時，已是HHMI研究員的Garcia教授同樣在《細胞》雜志上發文，表明T細胞受體要比想象中特異得多。這意味著要找到結合靶點的工作量無比巨大，堪稱億里挑一。不過，前方的勝利果實也是誘人的。如果我們能找到那些癌細胞釋放出來的信號，對免疫療法的開發會有巨大推動。

▲該研究的示意圖（圖片來源：《細胞》）

在另一名HHMI研究員Mark Davis教授的協助下，這支團隊開發了一種應用于淋巴細胞的單細胞測序法。該研究的共同第一作者之一Arnold Han博士從兩名結直腸癌患者體內分離出了T細胞受體，然后用這些得來不易的受體在數億種潛在癌細胞信號中做篩選，試圖找到大海中關鍵的那根針。

在項目的開端，誰也不敢打包票說一定能找到T細胞受體的靶點。但功夫不負有心人！最終，工作量巨大的篩選取得了成功。更令人興奮的是，這兩名不同患者體內分離出的T細胞受體，竟然能識別同一段抗原序列！后續分析表明，這段多肽（MMDFFNAQM）是U2AF2蛋白的一部分，這個蛋白參與了RNA的剪接，在腫瘤中高度表達。

▲Mark Davis教授課題組帶來的技術功不可沒（圖片來源：HHMI）

這對開發腫瘤免疫療法的科學家來說是個重量級的好消息。“我們必須找到那些在不同患者中共同存在的抗原，這樣一來，一款療法就能治療許多不同的患者了。” Garcia教授說道。

這一研究證實了篩選出T細胞受體結合靶點的可行性。未來，科學家們有望利用這種技術，針對這些通用的靶點，開發癌癥疫苗，讓人體對癌細胞產生免疫力。“這將拓展我們對腫瘤識別的理解”，Garcia教授補充道。在他看來，對基礎科研的長期投資，終于迎來了臨床應用上的巨大回報。

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本文題圖來自“Eric Smith and Christopher Garcia”

參考資料：

[1] Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes

[2] Hunting for immune cells' cancer targets

來源：學術經緯