作者：卜葉發布日期：2018-10-09
過去一百多年，人們努力增強免疫激活機制，這些機制被人類用來消滅入侵者，其中包括腫瘤細胞。
但過去十年間，研究人員發現，這種“免疫增強化”策略通常無法達到客觀緩解的目的，并有頻繁的免疫相關不良事件(irAEs)。
10月4日，耶魯大學醫學院教授陳列平在Cell上發表了一篇題為“A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization”的展望文章，闡述了腫瘤免疫治療的歷程、現狀和方法，并提出“免疫正常化”這一對未來腫瘤免疫治療具有指導作用的理念。
讓人投鼠忌器的免疫增強化療法
免疫增強化療法的總體思路旨在激活和提高免疫反應，然而，癌癥可以發展出各種機制來逃避特定和非特定的免疫攻擊，這些策略統稱為“免疫逃逸機制”。已有的大量證據表明，這種免疫逃逸機制通常導致局部的免疫抑制，阻止腫瘤微環境（TME）中的T細胞攻擊。
中國生物工程學會精準醫學與伴隨診斷專業委員會秘書長董增軍告訴《中國科學報》記者，不可否認，免疫增強化療法有客觀緩解腫瘤的作用，并且FDA批準了用于一些腫瘤的治療——大多數是天然免疫原性腫瘤，如黑色素瘤和腎細胞癌。然而，在大多數情況下，這些策略也將免疫系統推向超生理水平，隨后增加了免疫相關不良事件 (irAEs) 的風險。也就是說，免疫增強化療法的弊端在多個臨床試驗結果中都體現了，文章或可更加直接地表述。
研究分析了FDA批準四種免疫增強化療法后，認為使用腫瘤的免疫增強化療法的普遍經驗是，免疫系統的廣泛激活導致的irAEs比客觀抗腫瘤緩解更頻繁，不佳的反應/毒性比限制了多數療法的使用，迄今為止，這些藥物都沒有廣泛的適應癥。
更加不幸的是，以往發現的大部份控制腫瘤免疫逃逸的機制，即使不完全相同，也往往與控制自身耐受的機制相似 ，這使得很難運用這些機制來開發出一種即能產生抗腫瘤反應，也能避免irAEs的治療方法。
抗PD療法或是兩全之策
盡管如此，研究人員一直未放棄利用抗腫瘤免疫反應治療癌癥的策略。在過去十年中，針對B7-H1 / PD-1途徑的腫瘤免疫療法(抗PD療法)在患者中取得了更高的客觀緩解率。
在FDA批準的免疫療法中，研究比較發現，抗PD療法是第一種在癌癥患者中客觀腫瘤緩解比引起嚴重免疫相關不良事件多的療法，這表明在不增加毒性的前提下提高療效是可能的。
抗PD療法目標在于矯正缺陷的免疫機制，使免疫回歸人體自然的水平，研究將類似抗PD療法稱之為“腫瘤的免疫正常化療法”。那么，為什么抗PD療法既能減少副反應，又能獲得抗腫瘤免疫？
耶魯大學醫學院博士王俊向《中國科學報》記者介紹，這緣于抗PD療法的特殊作用機制，包括針對腫瘤微環境，而不是其他健康組織；恢復那些已經功能失調的T細胞的抗腫瘤功能以及防止新抵達的效應T細胞在腫瘤微環境（TME）中功能失調等等。當PD通路阻斷時，這些重新恢復活力的T細胞和新抵達的免疫細胞，將會得到保護免受PD通路的抑制，這將有助于TME中免疫反應的恢復，并變為對抗腫瘤細胞的效應細胞。
另外，研究認為，這種正常化過程的一個重要但不太為人所知的結果就是記憶T細胞的產生，這種記憶T細胞有可能是抗PD療法具有持久抗腫瘤效果的原因。
目前，FDA已經批準抗PD治療用于轉移性黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、梅克爾細胞癌、大B細胞淋巴瘤、宮頸癌和任何MSI+腫瘤。王俊表示，區別于之前其他免疫療法，抗PD療法適用于更多種類的腫瘤，并且在使用劑量上受限較少。
未來或出現多種抗PD療法替代方案
除B7-H1/PD-1通路外，還有一系列在抗腫瘤免疫反應中引起免疫缺陷的分子途徑，這些途徑可以作為恢復這種反應能力的靶標。這些免疫缺陷的分子組成和機制一旦被識別和確立，將可能成為免疫正常化療法的潛在目標，并且可為那些對抗PD療法沒有反應的患者提供一個替代方案。
但尋找替代方案絕非易事，新的免疫正常化療法的發展仍有諸多障礙。其一，免疫正常化療法的發展依賴于抗腫瘤免疫反應中的特定缺陷及其分子機制的確定，特別是在不同的類型的腫瘤，這絕非易事。其二，隨著癌癥的進展，如何在特定患者中確定哪種或哪幾種免疫抑制途徑占主導地位，以決定最佳治療方式亦是挑戰。此外，其他療法與抗PD療法聯用可能損害抗PD療法的效果，如何制定基于抗PD療法的基本原理設計的聯用方案尤為重要。據悉，陳列平團隊已發現數條其他免疫正常化療法通路，目前尚處于早期研發以及臨床研究階段。
抗PD療法樹立了一個榜樣，即最小化irAEs的同時提高抗腫瘤效果。董增軍表示，從B7-H1/PD-1通路和抗PD療法發展中習得的免疫學原理將會引導我們設計更有效的腫瘤的免疫正常化療法、尋找最佳組合療法，并推動腫瘤治療的前沿，這或許需要一段時間，但時間終將揭示主流療法的真面目。
來源：科學網
